Soutenance de thèse de Arthur THOMAS-JOYEUX : La réponse aux dommages de l’ADN dans le maintien de la stabilité myotubulaire après exposition au rayonnement ionisants
Arthur THOMAS-JOYEUX soutient sa thèse :
« La réponse aux dommages de l’ADN dans le maintien de la stabilité myotubulaire après exposition au rayonnement ionisants »
Résumé
Le maintien de l’intégrité de l'ADN est essentiel à la survie des cellules. Néanmoins, dans le traitement des patients atteints de cancer, l'ADN est la principale cible thérapeutique pour induire la mort des cellules tumorales. Parmi les approches utilisées, la radiothérapie reste aujourd’hui incontournable. Les progrès constants dans ce domaine ont notamment conduit au développement de la protonthérapie, de l’hadronthérapie (ions lourds tels que le carbone) et de la radiothérapie interne vectorisée (particules β mais aussi α). Ces nouvelles modalités d’irradiation aux rayonnements ionisants (RI) devraient réduire les dommages causés aux tissus sains à proximité des cellules cancéreuses.
Le muscle squelettique, quasi-omniprésent dans le corps humain, est l'un des tissus les plus susceptibles d'être affectés. Bien qu’il soit considéré comme radiorésistant, de nombreuses études montrent qu'à long terme, les muscles jouxtant la zone ciblée par la radiothérapie présentent des séquelles physiologiques impactant la qualité de vie des patients. Or, les origines moléculaires et mécanistiques des effets secondaires que développent le muscle après radiothérapie sont encore mal comprises. Sachant l’importance de la survie, de la prolifération et de l’entrée en différentiation des cellules progénitrices du muscle, que sont les myoblastes, pour assurer la régénération musculaire, nous nous sommes principalement concentrés sur les réponses cellulaires induites par une exposition aux RI dans ces cellules.
Pour continuer à déchiffrer la réponse aux dommages de l'ADN (DDR) des cellules myogéniques, et en particulier la réparation des cassures double brin de l’ADN (CDBs), qui serait responsable de l’effet cytostatique des (RI), nous avons irradié les cellules myogéniques murines immortalisées C2C7 avec un microfaisceau de protons et de particules α. L’accumulation, aux sites de micro-irradiation, de protéines impliquées dans la prise en charge des CDBs a ensuite été analysée. Cette approche a permis de confirmer des résultats antérieurement publiés, montrant que la DDR induite par une exposition aux RI est atténuée dans les cellules myogéniques post-mitotiques (myotubes) par rapport aux cellules progénitrices proliférantes (myoblastes). Nous avons aussi démontré que les myoblastes réparent les CDBs par les deux principaux mécanismes de réparation les prenant en charge, la jonction non-homologues des extrémités (NHEJ) et la recombinaison homologue, mais avec des dynamiques différentes selon les caractéristiques des particules ionisantes utilisées.
Après exposition aux RI, la capacité de différentiation des progéniteurs va dépendre de leur survie et donc de leur capacité à réparer les dommages de l’ADN. Cependant, le processus de myogenèse est aussi finement régulé et coordonné par la communication intercellulaire, pouvant passer entre autres par les jonctions communicantes ou les vésicules extracellulaires. Grâce à la mise en place d’un système original, nous avons pu sur un irradiateur médical ciblé qu’une partie d’un tapis cellulaire de cellules C2C7. Nous avons ainsi observé l’existence d’un signal cellulaire, appelé effet bystander radio-induits (RIBE), induisant dans les myoblastes non-irradiés, voisins de myoblastes irradiés, uneaugmentation des foyers γH2AX et 53BP1, marqueurs de la présence de CDBs. La génération du RIBE n’est ni dépendante du DDR ni des mécanismes de communications intercellulaires, mais l’intensité et la propagation des phénomènes résultants du RIBE dans les cellules non-irradiées sont modulées par le DDR, plus spécialement le NHEJ, et les mécanismes de communications intercellulaires.
L’ensemble de nos résultats pourraient offrir des pistes moléculaires et cellulaires quant à l’origine des séquelles radio-induites, dues d’une part à la gestion des lésions de l’ADN dans les cellules irradiées, mais aussi de celles induites dans les cellules non-irradiées voisines pouvant créer un environnement cellulaire délétère.
Jury
- Pr. Peggy LAFUSTE (IMRB, Université Paris-Est Créteil) Présidente du jury et Examinatrice
- Dr. Pablo RADICELLA (IRCM, Université Paris-Saclay) Rapporteur
- Pr. Céline BOURGIER (ICM, Université de Montpellier) Rapportrice
- Dr. Rémi MOUNIER (INMG, Université Claude Bernard Lyon 1) Examinateur
Infos pratiques
Date – Horaires :
Mardi 27 janvier 2026 à 14h00
Lieu :
Amphithéâtre 1 Olympes de Gouges, 8 place Paul Ricoeur, 75013 Paris
Inscription
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Visio :
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